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肺癌的免疫治疗进展
发布日期:2018-01-14  来源:中国肿瘤临床   浏览次数:14
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肺癌是全球范围内发病率和死亡率居前的恶性肿瘤之一。在我国,肺癌的发病率、死亡率均高居恶性肿瘤之首,分别为53.57/10万、45.57/10万,严重威胁着国民的健康[1]。肺癌最常见的组织学类型是非小细胞肺癌(NSCLC),约占肺癌总数的81%,由于60% 患者在就诊时已属进展期或难以治愈的Ⅲ b 期或Ⅳ期,失去了手术机会,预后极差[2]。近几十年来,随着靶向治疗和免疫治疗等新兴疗法的出现,肺癌的临床治疗取得了很大的进展。靶向治疗以其针对性强和不良反应小等优势,在临床肿瘤治疗中逐渐普及[3]。表皮生长因子受体- 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI) 以及间变性淋巴瘤激酶(ALK) 抑制剂等靶向治疗药物均可有效提高特定肺癌患者的生存时间[4-5]。然而,基因敏感突变且对靶向治疗有效的患者毕竟占少数(EGFR 突变发生率是10% ~ 15%,ALK突变发生率是2% ~ 7%) ;同时靶向治疗的后期也会出现耐药得问题[6-7]。免疫治疗在晚期黑色素瘤和前列腺癌治疗中的成功,开启了临床恶性肿瘤治疗的新时代[8],成为了一种新的治疗手段。肺癌的免疫治疗也取得显著的成果,抗原特异性肿瘤疫苗等多种新型抗肿瘤免疫治疗药物针对肺癌治疗的临床研究陆续展开。因此,肺癌患者的免疫治疗越来越受到重视。
一、过继细胞免疫疗法
肿瘤组织或外周血分离的T 细胞,体外活化、扩增后回输患者体内,从而直接杀伤肿瘤细胞或激发抗肿瘤免疫效应,适用于大剂量化疗、放疗、病毒感染等免疫功能低下或受损的患者。从早期的淋巴细胞因子激活杀伤细胞( LAK) 到体外扩增的CD8 + 肿瘤浸润淋巴细胞( TIL) ,肿瘤免疫效应细胞特异性越来越强,可是预期的临床效果并不理想。 LAK 是体外IL - 2 活化的外周血单核细胞,属于非MHC 限制性杀伤细胞,早期应用LAK 和IL-2 的免疫治疗并未显示出显著的临床治疗效果[9]。近期研究显示LAK 能够促进顺铂联合吉西他滨对NSCLC肿瘤细胞的杀伤作用[10]。TIL 和抗原特异性细胞毒淋巴细胞( CTL) 具有肿瘤特异杀伤活性,其与Ⅰa 期NSCLC 患者无复发生存时间相关[11]。然而,治疗过程中肿瘤组织及细胞的长时间体外培养限制了CTL实际临床应用。细胞因子诱导杀伤细胞( CIK) 可通过促进主动免疫、体外大量增殖从而直接参与肿瘤杀伤过程,具有良好的T 淋巴细胞抗瘤活性和NK 细胞的非MHC 限制性杀瘤等优点[12]。
树突状细胞( DC) 是体内最有效的抗原递呈细胞,经肿瘤相关蛋白或多肽诱导后激活T 细胞,产生抗肿瘤及细胞溶解作用;也可增强NK 细胞和CIK 细胞的抗肿瘤活性。既往的一个临床研究显示Ⅲ期NSCLC 患者手术后5年生存率为7% ~ 16%,术后放疗的5年生存率约21% ~32%。而一项Ⅱ期临床研究显示,28例N2阳性NSCLC 患者术后淋巴结与外周血淋巴细胞共培养活化杀伤细胞-树突 状细胞( AKT-DC) ,化疗结束后2年内进行AKT-DC 免疫治疗1次/2个月,其2年和5年生存率分别为88.9% 和52.9%[13]。也有一些研究发现DC 活化的CIK 细胞能够延长晚期NSCLC 患者的无病进展时间。Yang 等[14]对Ⅲ/Ⅳ期NSCLC 患者的研究发现,DC 诱导CIK 细胞联合NP 化疗增加了晚期患者的临床获益。Zhong 等[15]研究表明NP 化疗后续以自体DC /CIK 细胞免疫治疗,TTP及OS 均显著延长,且药物不良反应较小。上述研究均表明DC 细胞联合过继性免疫治疗可以提高NSCLC 传统治疗的疗效。
最新研究发现γδ - T 细胞在过继免疫治疗中有显著作用。以γδ-T 细胞为基础的免疫治疗在肾癌、恶性黑色素瘤等I期临床研究中已显示出良好效果[16]。Nakajima 等[17]的临床试验显示复发的NSCLC患者进行γδ- T细胞的过继免疫治疗是安全可行的。
二、免疫检查点抑制剂
T细胞活化后有效识别并杀灭肿瘤细胞是诱发有效的抗肿瘤免疫反应的重要环节。T 细胞表面存在的共刺激分子和共抑制分子调控T 细胞活化,这些抑制分子即免疫检查点,肿瘤细胞通过免疫检查点抑制T细胞的激活,进而逃避免疫杀伤作用。针对免疫监测点的阻断是增强T 细胞激活的重要方法,其中最主要的是CTLA-4 和PD-1 /PD-L1,并由此制备出相应的单抗。
1.抗CTLA-4 抗体类药物
CTLA-4 是由CTLA4 基因编码的一种跨膜蛋白质,其配体为B7-1(CD80) 及B7-2(CD86) 分子蛋白,可降低T 细胞活性、阻碍T 细胞活化通道发挥肿瘤免疫抑制作用。Ipilimumab为全人源化抗CTLA-4 化单克隆抗体,可通过阻断CTLA-4 与其配体B7 分子的结合,促进T淋巴细胞的活化与增殖,提高机体对肿瘤的细胞免疫和体液免疫反应,发挥抗肿瘤作用[18]。
目前抗CTLA-4 单抗Ipilimumab在黑素瘤、肾癌和肺癌患者中均取得较好的疗效。Lynch 等[19]随机双盲多中心Ⅱ期临床试验显示序贯Ipilimumab 联合PC 方案可提高Ⅲ期/Ⅳ期NSCLC 患者免疫相关的irPFS和PFS,但OS没有提高。Reck等[20]有关Ipilimumab 联合PC 方案治疗Ⅳ期或复发肺鳞癌疗效的Ⅲ期临床试验中,患者随机分入3个不同治疗组,即同步治疗组、序贯治疗组和对照组,研究显示,序贯治疗组患者的irPFS明显优于对照组(HR=0.72,P=0.05),且PFS 获得改善(HR=0.69,P=0.02);序贯治疗组与同步治疗组相比,两者irPFS 差异无统计学意义(HR=0.81,P=0.13)。序贯治疗组、同步治疗组和对照组的中位irPFS 分别为5.7、5.5 和4.6 个月,中位PFS 分别为5.1、4.1 和4.2个月,免疫相关的最佳总有效率(irBORR) 分别为32%、21% 和18%,BORR 分别为32%、21% 和14%,中位总生存期(OS) 分别为12.2、9.7 和8.3 个月,3/4级免疫相关不良反应总发生率分别为15%、20% 和6%。
此外,针对NSCLC 中的鳞癌的Ipilimumab大型Ⅲ期临床研究、评价Ipilimumab联合EGFR 和ALK 酪氨酸激酶抑制剂的疗效研究,以及探讨Ipilimumab对于小细胞肺癌的作用研究均在进行中,结果值得期待。
2.PD-1单抗
Nivolumab本品为人源化单克隆IgG4 抗体,是首个开发上市的对NSCLC 治疗有效的PD-1 抑制剂类药物。本品能抑制PD-1 与PD-L1和PD-L2 的结合,阻断PD-1 与其配体的相互作用,使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答[21]。NSCLC 患者中可观察到CD8+ T细胞的PD-1过表达,此外,NSCLC患者肿瘤组织中PD-L1 阳性细胞显著高于肿瘤旁肺组织[22]。临床研究证实 nivolumab治疗晚期NSCLC的ORR达18%,7%de 患者病情稳定达到24周或以上,且对鳞癌更有效,应答率可达33%,显示出早期持久的缓解[23]。CheckMate-017是一项随机对照的3期临床试验,比较Opdivo和多西他赛治疗用于既往接受过治疗的鳞状的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性,虽然最终数据没有公布,但分析显示总生存期明显优于多西他赛组。FDA已批准其用于非鳞NSCLC。CheckMate-063是一个多中心单臂II期临床研究,共入组了117例IIIB/IV的鳞状非小细胞肺癌,结果显示26%的患者疗效SD,毒副作用可以耐受,中位OS8.2m(0-17),1年生存率41%(32-50%)。III期CA209-017研究结果显示,nivolumab治疗二线肺鳞癌患者,较多西他赛单药化疗的中位OS提高了3.2个月,(9.8 vs6.0,p=0.00025),2015年3月4日FDA批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性NSCLC。Pembrolizumab是临床在研的人源化抗PD-1的单克隆抗体,在I期KEYNOTE-001研究中,最初接受Pembrolizumab的38例患者最佳总反应率为21%,中位PFS在62周未达到,,随后的Ib研究中观察到了稳健的抗肿瘤活性,PDL-1强阳性患者反应率(37%)更高,PFS(HR=0.52)和OS(HR=0.59)更长。[24]。研究[25] 发现,PD-L1 表达与治疗反应相关,PD-L1 阴性者对治疗无反应。NCT01673867 ,NCT02041533,NCT01928394等研究还在进行中,期待相关研究获得理想结果。
 
 
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