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硫酸镁对早产儿的脑神经保护的研究分析
发布日期:2017-08-04   浏览次数:56
核心提示:早产是各国政府关注的公共卫生问题。我国每年出生早产儿约 160 万,且出生率呈逐年增高 趋势,其中体重小于 1500 g 婴儿约 25 万/年【4】。2005 年中华 医学会新生儿学组的初步流行病学调查显示,我国城市医 院早产发生率大约为 7. 8% ,其中约 33. 7% 的早产儿合并 缺血缺氧性脑病、颅内出血等中枢神经系统疾病【4】。
        早产是各国政府关注的公共卫生问题。我国每年出生早产儿约 160 万,且出生率呈逐年增高 趋势,其中体重小于 1500 g 婴儿约 25 万/年4。2005 年中华 医学会新生儿学组的初步流行病学调查显示,我国城市医 院早产发生率大约为 7. 8% ,其中约 33. 7% 的早产儿合并 缺血缺氧性脑病、颅内出血等中枢神经系统疾病4。这些 脑损伤所遗留的远期不良预后包括脑瘫、智力低下、癫痫及 视听障碍等,将严重影响存活早产儿的生存质量,消耗大量 社会公共资源,为个人、家庭乃至社会带来沉重的经济负担 和精神压力5。因此,对早产相关脑损伤和脑神经保护的 深入研究已成为降低早产儿伤残率、提高早产儿生存质量 的核心问题。硫酸镁是一种经济、实用的神经保护剂,为产 科预防子痫的一线用药。2010 年,加拿大妇产科医师协会 ( SOGC) 制定的早产防治指南中正式提出,对孕周 < 32 周 的早产孕妇应用硫酸镁保护早产儿脑神经6; 2012 年美国 妇产科医师协会( ACOG) 和胎儿医学学会共同将高危早产 孕妇产前应用硫酸镁纳入早产指南,但提出需要继续研究 合适的用药剂量与疗程,以便硫酸镁治疗的规范统一7。最近的研究和 荟萃分析显示,产前应用硫酸镁虽然不能降低早产儿的死 亡率,但可以降低脑瘫的发生率8

1、 早产相关脑损伤     近年来,随着产科救治技术的进步及新生儿重症监护 体系的完善,“早产”呈现新的趋势,包括: ( 1) 早产儿的存 活率大大提高。( 2) 早早产( 胎龄 28 ~ 32 周) 、极低出生体 重儿( VLBW,出生体重 < 1500 g) 的成功救治率明显上升。Moster 等9的一项队列研究收集了挪威 1967 - 1983 年 903 402 例早产儿资料,并随访至 2003 年,统计发现: 胎龄 23 ~ 27 + 6周、28 ~ 30 + 6 周、31 ~ 33 + 6 周、34 ~ 36 + 6 周早产儿的存 活率分别达 17. 8% 、57. 3% 、85. 7% 及 94. 6% ; 各胎龄组存 活早产儿脑瘫的发生率分别为足月儿的 78. 9、45. 8、14. 1 和 2. 7 倍; 智力低下的发生率分别为足月儿的 10. 3、4. 2、 2. 1 及 1. 6 倍; 对于成年后无残障的早产儿,出生胎龄也直 接关系到其受教育水平、收入及家庭组建等。由此看出,出 生胎龄越小,发生残障及成年后社交障碍的风险越高。 在一系列早产儿神经精神系统后遗症中,与胎龄关系 最密切的是“脑性瘫痪”。脑瘫,指发育中胎儿及婴儿大脑 非进行性损伤和发育缺陷所引起的运动障碍、姿势异常及 活动受限,常合并智力障碍、癫痫、感知觉障碍、交流障碍及 行为异常等。其人群发病率为( 2 ~ 2. 5) /1000 活产数,早 产是发生脑瘫的重要危险因素10,脑瘫的发病率与胎龄呈 负相关。与脑瘫相关的早产儿脑损伤主要包括: ( 1) 脑室 内出血 ( IVH) : 早产儿脑室、室管膜下及小脑软膜下的外 颗粒层留存有胚胎生发基质,生发基质血管是一种不成熟 的毛细血管,当缺氧、血压波动或脑血流自主调节功能异常 时,毛细血管床压力增加而发生破裂出血。重度 IVH 常发 生于胎龄≤28 周,特别是 24 ~ 25 周的早产儿,超声即可诊 断。( 2) 脑白质疾病: 周围白质软化 ( PVL) 是一种缺血性 脑损伤,病理特征是白质少突胶质细胞前体的急性坏死或 凋亡,最终导致脑白质容量减小和髓鞘化受损,其严重程度 与不良运动、认知障碍有关。PVL 好发于胎龄 23 ~ 32 周的 早产儿,需 MRI 确诊11。目前,脑瘫尚无法治愈。有的理论认为, 神经元损害的分子机制包括:①钙超载 -大量的 Ca 2 +内流。 ②兴奋性氨基酸的大量释放。 ③自由基 对神经的直接作用。 ④细胞内酸中毒。4 个方面相互影响。 其中, Ca 2+的意义为最重要 。 最近对脑缺血损伤机制研究的 新认识提出了“损伤级联反应” 的概念12 。新生儿缺氧缺血性脑损伤(Hypoxic -ischemic brain damage , HIBD)是新生儿期危害性最大的常见 病之一。此疾病容易导致智力低下 、脑瘫、行为障碍等 多种并发症 。研究显示:发展中国家 HIBD 发病率为 3 %~ 12 %,伤残率及死亡率可高达 30 % 【13,14 。发达国 家亦证实其高危害性15 , 显然 HIBD 是目前危害全球 新生儿生命和健康的重要疾病 。因此,产 前、产时及新生儿期早期预防为首要干预措施。

2、硫酸镁的神经保护作用机制 镁离子是细胞新陈代谢多种酶( 金属活化酶) 发挥催 化作用所需要的金属离子,涉及细胞的蛋白质合成、脂质与 核酸代谢、糖异生、氧化磷酸化等重要的生物学过程,并参 与维持细胞膜稳定性16。Mg 2 +是人体内必不可少的微量元素之一,它是多种酶 的辅基,在中枢神经系统内参与细胞多种重要的代谢 活动 ,一方面作为类钙通道拮抗剂 , 阻断钙内流 ,从而 抑制神经元细胞死亡。由于缺氧缺血损伤时 ,大量钙 内流致细胞内钙急剧增高 ,钙的大量内流激活各种钙 依赖酶,包括蛋白水解酶、核酸内切酶等 , 导致神经细 胞死亡 【17。另一方面硫酸镁可以扩张血管, 增加心、 脑、肾血流量。国内学者认为窒息后 72 小时内主要表 现为血流减少、血管痉挛 ,缺血是脑损伤的主要改变, Mg 2 +可以解除缺血局部兴奋性氨基酸诱导产生的血 管痉挛。防止软脑膜微血管系统的破裂 , 从而改善脑 组织的缺氧缺血状态 ,发挥明显扩血管作用。再者 ,镁 盐是谷氨酸受体 N -甲基 -D -门冬氨酸(NMDA)亚 类非竞争性阻断剂 【18 。缺氧缺血性脑损伤后, 引起细 胞外兴奋性氨基酸(如谷氨酸 、天门冬氨酸、甘氨酸等) 大量释放 ,甘氨酸的持续升高提高了谷氨酸最大效应, 促使 N MDA 受体激活, NM DA 是导致迟发性神经元 死亡的关键,M g 2 +可以强烈抑制NM DA 受体的活性, 从而发挥神经保护作用 【19。正常情况下 , M g 2 + 不能透过发育成熟的血脑屏 障,而在围产期或缺氧缺血状态下血脑屏障通透性增 高,M g 2 + 透过血脑屏障通透性增加 ,从而提供有效的 神经保护作用, 为临床应用提供了依据 。

      研究证实,外源性镁离子能通过 胎盘屏障,当通过外周静脉给予妊娠大鼠硫酸镁后,其胎鼠 血、羊水及脑组织中 Mg2 + 浓度显著增加; 如果皮下注射硫 酸镁,2h 后 Mg2 + 即可通过胎盘及血脑屏障,聚集于胎鼠脑 组织而发挥脑保护作用20; 人类妊娠妇女静脉给硫酸镁后 1 h,胎儿血 Mg2 + 浓度明显增高21。妊娠期缺血缺氧-再灌 注损伤及炎症性疾病中,硫酸镁能通过负性调控促炎因子、 过氧化自由基释放等途径减少细胞坏死22; 胎儿及新生儿 大脑对中枢兴奋性神经毒作用较敏感,硫酸镁通过调节兴 奋性氨基酸———谷氨酸的 N-甲基-D-天冬氨酸 ( NMDA) 受 体,抑制 Ca2 + 通道,阻止钙内流,预防钙诱导的兴奋毒损 伤23。此外,镁离子还具有稳定早产儿血压 ( 出 生 2 d 内) ,抑制脑动脉痉挛,稳定脑血流等良性血流动力学效 应; 硫酸镁能抑制大脑凋亡蛋白 Caspase-3 和 Bax 活性,诱 导抗凋亡基因 Bcl-2 表达,动物模型实验显示硫酸镁能延 缓未成熟胎羊急性缺血缺氧性脑损伤的细胞坏死。

      Dolinsky 等24 研究表明, 硫酸镁还可能通过降低脐血血浆中基质 金属蛋白酶 9(MMP-9)的活性而保护胎儿神经系统。 MMP 是复杂的锌依赖酶。 MMP-9 在早产妊娠妇女和 胎膜早破的妊娠妇女体内水平升高, 其可能介导血 脑屏障受损,因而损伤神经系统。 Marret 等25 随访 573 例分别接受 4 g 硫酸镁或 0.9%生理盐水治疗的 早产妊娠妇女。 硫酸镁治疗组的新生儿大脑瘫痪发 病率低 于对照组(95%CI:0.41~1.2),提 示如能提前 让妊娠妇女使用硫酸镁, 可减少新生儿大脑瘫痪的 发病率。

3、 硫酸镁的临床应用   20 世纪 80 年代开始注意到硫酸镁可降低早产儿发生 脑室内出 血 的 危 险 性,且与其母是否有子痫前期无关3。给有早产风险的孕妇使用硫酸镁使 胎儿暴露 于硫酸镁可以分别减少严重脑瘫和中-重度脑瘫的 发生率为 30%和 40%~45%,而没有增加围产儿和 胎死宫内的风险,这个结论是通过分析得出的。 而 且单纯因为神经保护作用而使用硫酸镁时, 可以明显减少围产儿的死亡和脑瘫的发生率26。1992 年,Kuban 等27为评估早产儿生发基质出血的产 前产后危险因素,对 449 名 VLBW 进行了前瞻性流行病学 研究,首次提出无论孕妇是否患子痫前期,产前硫酸镁治疗 均可降低其早产儿脑室内出血风险。其后, Nelson 等2的病例-对照性研究发现,孕期给予硫酸镁治疗 的极低出生体重儿,脑瘫的发生率显著低于未给予硫酸镁 的婴儿( 实验组和对照组分别为 7% 和 36% ; OR = 0. 14; 95% CI 0. 05 ~ 0. 51) 。其后有许多研究证实了该作用,并 报道产前硫酸镁治疗可降低脑瘫、脑室内出血和脑室周围 白质软化的发生率以及早产儿死亡率。此外还有一系列观察性研究也证明,围产期给予硫酸镁治 疗对胎儿中枢神经系统损害及围产儿死亡有保护作用。但 是同期也有相当一部分学者未发现硫酸镁上述作用28

 
 
 
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