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浅析多糖通过抑制PI3K/Akt信号通路发挥抗肿瘤作用
发布日期:2017-07-17   浏览次数:2
核心提示:多糖(polysaccharides) 是由10个以上的单糖通过糖苷键结合,形成的具有生物活性的高分子聚合物。多糖毒性低、副作用小,具有调节免疫、控制血糖、降胆固醇、降血脂等生物学功能,在抗肿瘤方面也有一定的辅助作用。研究发现,多糖能够通过抑制PI3K/Akt信号通路,抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤作用。
 PI3K/Akt信号通路是膜受体向胞内传递信号的主要途径,也是多种信号传导通路的关键枢纽,参与调节细胞的生长、增殖和凋亡[1]。PI3K是由一个调节亚基(P85)和一个催化亚基(P110)组成的异源二聚体,具有酯类激酶活性和蛋白激酶活性,可特异性催化磷脂酰肌醇磷酸化产生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,亦被命名为蛋白激酶B (PKB),由N端PH区、中心催化区和C端调节区构成,处于PI3K/Akt信号通路的枢纽位置

PI3K上的催化亚基P110可与G蛋白偶联受体和Ras结合,均可激活PI3K[2]。PI3K被激活后,会在质膜上产生第二信使PIP3,产生的PIP3可以与磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)、PDK2以及细胞内信号蛋白Akt等结合。PIP3和Akt的结合,促使Akt蛋白上的Ser124和Thr450发生磷酸化,PIP3/Akt结合体从细胞浆移位到细胞膜。Akt蛋白Ser124和Thr450磷酸化后,促使Akt的空间结构发生变化,暴露出Thr308和Ser473位点。与此同时,细胞膜上的Akt与PDK1等蛋白相互作用,PDK1与PDK2蛋白分别促进Akt上的Thr308与Ser473位点发生磷酸化,只有当这两个位点同时发生磷酸化,才能激活Akt[3],进而引起下游相关蛋白的级联反应,影响细胞周期,调控细胞增殖和凋亡。如mTOR,PI3K/AKT发生磷酸化后可激活下游的mTOR,活化的mTOR通过促进下游重要的分子靶点核糖体S6激酶(p70S6K)和真核翻译起始因子4E结合蛋白(4EBP1)的磷酸化,促进翻译的进行,加快细胞的生长和增殖[4,5]

PI3K/Akt信号通路在许多恶性肿瘤中均处于激活状态,能够刺激肿瘤细胞增殖,促进肿瘤形成[6-10]。活化的PI3K可导致Akt过度磷酸化,致使细胞异常增殖,从而诱发肿瘤形成。研究发现,多糖作为天然辅助抗肿瘤药物,可直接抑制PI3K/Akt信号通路,或调节该通路相关的分子,抑制肿瘤细胞的增殖,促进肿瘤细胞的凋亡,发挥抗肿瘤作用。

多糖调节参与PI3K/Akt信号通路相关分子的表达

许多与肿瘤相关的分子参与了PI3K/Akt信号通路,如与肿瘤发生相关的原癌基因Ras和抑癌基因PTEN。多糖可以对这些分子进行调节,从而影响PI3K/Akt信号通路。

Ras基因是人类发现的第一个癌基因,Ras基因的突变主要发生在编码第12、13氨基酸残基的序列上,在肿瘤的生长与增殖、侵袭和转移过程中都具有重要作用。据报道,Ras基因下游主要作用因子就是PI3K[11,12]。钟石等人[13]研究发现桑黄多糖可通过下调k-ras与c-fos基因的表达,诱导肝癌HepG2细胞停滞在S期,从而抑制癌细胞增殖。

PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)基因是继p53以后发现的具有蛋白磷酸酶活性和脂质磷酸酶活性的又一抑癌基因,其抑癌性主要和脂质磷酸酶活性相关。PTEN通过其脂质磷酸酶活性,逆转PI3K的磷酸化作用,PIP3去磷酸化为PIP2,使胞内呈低PIP3水平,阻断Akt及其下游效应分子的有效活化[14],继而抑制了PI3K/Akt信号通路,进而抑制肿瘤细胞生长、增殖和迁移,这种调控的机制对肿瘤细胞的生存具有重要的价值,因此是癌症治疗领域的新靶点。

    PTEN可通过其蛋白磷酸酶活性负调控整合素相关激酶信号的转导,抑制整合素介导的细胞粘附、迁移和侵袭过程,降低肿瘤细胞的粘附性,松解与细胞外基质间的结合。PTEN活性丧失可导致PI3K/Akt通路永久激活。Akca等[15]PTEN的失活可促进PI3K/Akt通路活化,并进一步增强肺癌细胞的侵袭能力。研究发现,红花多糖[16,17]、黄芪多糖[18]和树舌多糖[19]均可通过上调PTEN的表达,下调Akt mRNA水平,抑制磷酸化Akt(P-Akt)的表达,降低Akt和P-Akt蛋白的表达量,抑制PI3K/Akt信号通路,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制癌细胞增殖,进而抑制肿瘤生长。

多糖通过PI3K/Akt信号通路调节细胞增殖

肿瘤细胞的异常增殖是肿瘤侵袭和转移的基础。细胞的增殖是一系列基因对细胞周期调控的结果,而细胞周期的调控,则主要受细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinases,CDKs)和CDK抑制蛋白(CDKIs)的调节。在许多肿瘤细胞中均发现,PI3K的活性被抑制后,CDKs的表达量明显降低,细胞停滞在G1期,从而抑制癌细胞的增殖。李超等[20]研究证实黄芪多糖是通过下调Cyclin B和Cyclin E以及上调P21(细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子家族成员之一)的表达,使细胞周期停滞在G1期,阻碍细胞周期进展,从而抑制白血病K562细胞的增殖,说明黄芪多糖可能是通过抑制PI3K/Akt信号通路,下调细胞周期素的表达,抑制肿瘤细胞的增殖。

多糖通过PI3K/Akt信号通路调控细胞凋亡

    细胞凋亡是指机体为维持内环境稳定,在某些生理因素作用下,由基因控制的细胞自主的有序的死亡,亦被称为细胞程序性死亡。PI3K/Akt/mTOR信号传导通路的过度活化可以抑制多种刺激诱发的细胞凋亡。已有研究证实,与该通路相关的抑制剂可靶向诱导肿瘤细胞的凋亡[21]。研究表明,磷酸化Akt( p-Akt) 可促进抗凋亡蛋白Bcl-2的产生,抑制Bax,Bad及caspase9等促凋亡蛋白的形成,从而抑制细胞凋亡[22-24]。在多种恶性肿瘤化疗和放疗过程中,PI3K/Akt通路的活化可抵抗细胞凋亡,反之,若能靶向抑制PI3K的活性或降低Akt的磷酸化水平,则可促进放疗和化疗过程中细胞的凋亡。据报道,黄芪多糖[25]、甘草多糖[26]、川续断多糖[27]青龙衣多糖[28]枸杞多糖[29]都是通过下调p-Akt的表达促进肿瘤细胞的凋亡,实现抗肿瘤作用。

 多糖作用于PI3K/Akt信号通路,既可以调控与肿瘤细胞增殖和凋亡相关的分子的表达,抑制肿瘤细胞的增殖和转移,又可调节肿瘤细胞凋亡相关蛋白,促进凋亡相关蛋白激酶的活化,诱发肿瘤细胞发生凋亡。多糖还可通过降低PI3K、Akt及p-Akt的表达量,抑制PI3K/Akt信号通路,从而抑制肿瘤细胞增殖并促进其发生凋亡,以此发挥抗肿瘤作用[29]。这使得人们对多糖抗肿瘤的机制有了新的认识,即多糖通过PI3K/Akt信号通路调节免疫活性和阻滞PI3K/Akt信号通路来抑制肿瘤的生长,但要明晰其具体的作用机制仍需要运用现代分子生物学技术从分子水平深入研究。

 
 
 
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