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TKA术后假体周围疼痛与基质金属蛋白酶关系的研究进展
发布日期:2017-07-16   浏览次数:23
核心提示:全膝关节置换术(TKA)可以明显缓解晚期骨关节炎及类风湿性关节炎患者的疼痛,改善患肢体运动功能,提高患者生活质量及幸福指数。尽管TKA技术已经相当成熟,但最新研究表明仍有11%-18%因术后长时间疼痛而感到不满意.
 目前,有越来越多的人接受全膝关节置换术,根据美国国家数据库统计可知早在2008年就开展了65万例膝关节置换,同年英国也开展了7.7万例,在这些发达国家中,不仅愿意接受膝关节置换的患者数量庞大,而且这个数量每年都呈现出快速增长的趋势。全膝关节置换术已是目前世界上公认的治疗重度膝关节骨性关节炎及类风湿性关节炎有效且性价比较高的治疗方法,TKA不仅能够明显缓解患者膝关节的疼痛和改善膝关节功能障碍,而且还能提高患者生活质量,让其能够享受晚年生活。虽然TKA已经取得绝大多数患者较高的满意,但仍有11%-18%因术后假体周围长时间疼痛而感到不满意。关节置换术后广义的假体周围持续性疼痛(Persistent periprosthetic pain, PPP)包括各种原因引起的疼痛,分物理性和生物性等多种原因,包括:感染、关节不稳、生物因子、骨质疏松、髌骨关节问题、金属过敏狭、神经性疼痛,术前病情严重疼痛程度等因素有关。狭义的PPP是指通过病史、查体、辅助检查等可以排除特定原因之外的疼痛。临床上广义的PPP需要查明病因进行相应的二次翻修手术,而狭义的PPP则缺乏有效的治疗措施(4)(5)。本文将就其中的一个生物性因素:(基质金属蛋白酶-MMPs)研究进展汇报如下,以期在日后对药物治疗PPP能起到一定的作用。

基质金属蛋白酶是一个大家族,因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名。其家族成员具有相似的结构,一般由5个功能不同的结构域组成 :(1)疏水信号肽序列;(2)前肽区,主要作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切断后,MMPs酶原被激活;(3)催化活性区,有锌离子结合位点,对酶催化作用的发挥至关重要;(4)富含脯氨酸的铰链区;(5)羧基末端区,与酶的底物特异性有关。其中酶催化活性区和前肽区具有高度保守性。MMPs成员上述结构的基础上各有特点。各种MMP间具有一定的底物特异性,但不是绝对的。同一种MMP可降解多种细胞外基质成份,而某一种细胞外基质成分又可被多种MMP降解,但不同酶的降解效率可不同。

MMPs是锌依赖性活性位点和活化肽(前肽)的蛋白酶类。目前人体中发现共有20多种MMPs,根据其分子量大小及底物的不同大致可以分为五类:胶原酶、明胶酶、间质溶素、基质溶解因子和膜型基质金属蛋白酶。值得注意的是,MMP-9和MMP-13,其中属于胶原酶的MMPs-13在正常组织中几乎不存在,常见于诸如组织重构、癌症及关节炎等特定的病理条件下,而且此物质的表达主要受到TNF-alpha和IL-1beta的调节。KOA的主要受累器官是软骨,而MMP-9和MMP-13则多表达在OA的关节软骨和周围结缔组织中(6)

1. 基质金属蛋白酶-9的结构与调节

MMP-9是MMPs家族成员之一,由1994年Reponen和Sahlberg在小鼠胚胎发育的破骨细胞内发现的,依据发现的先后顺序被命名为MMP-9,根据作用底物MMP-9被命名为明胶酶B。MMP-9的相对分子质量为92×103,其基本结构包括信号肽区、N末端前肽区、催化基团区、C末端血红素结合蛋白样区和铰链区:前肽区含有一个17—29个氨基酸的疏水单序列区和一个77—87个氨基酸的序列,在酶被激活时脱落,主要作用是保持酶的稳定性。非钙化软骨层有血管生成是OA的一种特征性表现。李晗等(7)研究发现,在磨损软骨血管化的区域,软骨细胞Krüppel样因子-5(KLF-5)和MMP-9的表达活性明显高于非血管区(无磨损区);扫描电镜同样显示,该区域的胶原蛋白降解也明显增加(8),这与增高的MMP-9活性一致。对于软骨退变过程的研究表明,MMP-9介导了软骨基质的降解,后者是新生血管侵入的关键步骤(9)。已经证实,在小鼠的软骨和成骨细胞中也检测到KLF-5的表达。用小干扰RNA(siRNA)敲低KLF-5表达后,可抑制体外培养的软骨细胞MMP-9的表达活性;而且,在KLF-5(+/-)缺陷的小鼠胚胎四肢,其MMP-9的表达活性也明显降低,并伴有软骨基质降解减慢及血管化过程被抑制,因此,KLF-5通过反式激活MMP-9表达而促进软骨基质的降解”(10)。其研究从临床证实KLF-5和MMP-9参与了OA关节软骨的退变过程,KLF-5和MMP-9介导的软骨基质降解是血管侵袭以及加速OA进展的重要病理机制。Meszaros等研究发现MMP-9在OA滑膜液中被发现,而作为复合物的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelalinase associated lipocalin,NGAL)具有保护MMP-9自发降解的功能,抑制NGAL的合成或促进NGAL的降解可能导致MMP-9活力的下降,从而降低软骨基质的降解,缓解骨关节炎的进展。

2.基质金属蛋白酶-13

(1)基质金属蛋白酶-13的基因型和蛋白结构:MMP-13的基因是1994由Freije等在乳腺癌中发现并克隆的。由于它具有胶原酶的结构特征,MMP-13又被称作胶原酶-3(collagenase-3)。MMP-13基因与其他MMP基因具有同源性,位于染色体1lq22-3,包含10个外显子和9个内含子,总长度为12.5 kb,该核苷酸序列包括了TATA盒、激活蛋白-1(activator protein,AP-1)基序、PEA-3共有序列、成骨细胞特异元件-2(osteoblast specificelement,OSE-2)和转化生长因子-13抑制元件,转录编码一条含471个氨基酸的多缩氨基酸序列。胶原酶共同拥有相似的多缩氨基酸序列:N-端结构包括一个信号肽(对酶的分泌起到关键作用),一个前肽(蛋白水解后使酶具有活性)以及一个具有保守锌结合基序的催化域,N-端与C-端血红素结合蛋白由一个连接域连接。C-端血红素结合蛋白域由200个氨基酸组成,编码了一个四叶β-螺旋结构,具有调节蛋白-蛋白/基质的相互作用的功能。

最近研究表明,MMPs-13(胶原酶3)是已知的惟一存在于结缔组织中可以裂解Ⅱ型胶原三螺旋结构的蛋白酶(11),其优先降解Ⅱ型胶原,首先促进胶原三螺旋结构的裂解膨胀(12),对Ⅱ型胶原的降解和破坏是不可逆性的(13),但是其如何识别和裂解胶原的三螺旋结构尚不完全清楚(14)。Ⅱ型胶原的降解和破坏导致软骨支架结构的崩塌,软骨细胞赖以发挥功能的结构基础遭到破坏,ECM的平衡破坏进一步加剧,激发进一步的炎症反应和软骨组织破坏,造成炎症与破坏的恶性循环。

王维山(15)等研究发现KOA患者接受关节镜清理手术,针对术前和术后半年随访所获得关节液进行比较,发现MMPs-9与MMPs-13均有所的下降,患者膝部疼痛得到很大的缓解。Arendt-Nielsen(16)等研究KOA患者疼痛系数和血清中相关生物标记物之间的关系,发现相对于IL-1beta、TNF-alpha、C反应蛋白等,只有MMPs和疼痛系数存在着正相关,MMPs越大,疼痛系数越高,而减少血清中MMPs和KOA患者疼痛系数的改善存在着紧密的联系(17)。此外还值得注意的是MMPs-13和骨质疏松也存在着很紧密的关系(18),其主要通过减少Ⅰ型胶原的合成,导致骨胶原的数量减少。全膝关节置换术后,骨质疏松也会引起关节假体周围疼痛。

 
 
 
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